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抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartatereceptor，NMDAR）脑炎最早发现于卵巢畸胎瘤相关性边缘性脑炎（OTLE）患者，其发病机制与NMDAR抗体相关，临床症状十分复杂，病情严重，甚至可危及生命，但是通过尽早发现并积极治疗，大部分患者可以治愈。抗NMDAR脑炎临床较为罕见，近几年国外报道病例逐渐增多，但是国内报道不多，年8月医院诊治1例抗NMDAR脑炎，现结合文献复习报道如下。
一、临床资料
患者25岁，于年8月12日因睡眠差、幻听20d、行为怪异、肢体抽动12d，医院精神心理科诊治，给予腰椎穿刺术（腰穿）、脑电图、颅脑磁共振（MR）平扫+弥散加权成像、视频脑电图等检查，初步诊断为病毒性脑炎、癫痫，给予阿昔洛韦（其他名称：无环鸟苷，mg/次，3次/d）、奥卡西平（mg/次，2次/d）、左乙拉西坦（mg/次，2次/d）对症治疗后，癫痫发作渐缓解，8月25日起渐出现表情刻、板、模仿言语，27日加用富马酸喹硫平（早mg，晚mg，口服）治疗，精神状态好转。8月21日出现泌尿系统及肺部感染，给予注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠抗感染治疗，8月30日感染症状缓解，于9月3日出院。出院诊断：（1）病毒性脑炎；（2）继发性癫痫；（3）肺部感染；（4）泌尿系统感染。出院带药：左乙拉西坦0.25/片×3片，2次/d，口服，奥卡西平0.15/片×4片，2次/d，口服。出院时仍有行为异常、胡言乱语。出院当日即来本院急诊科就诊，以病毒性脑炎、精神障碍、泌尿系统感染、肺部感染收住院治疗，实验室检查：尿白细胞（+++），血常规、大便常规、凝血4项及肝、肾功能检查均无异常。胸部CT检查:双肺纹理增粗，未见渗出或实变影像。颅脑MR平扫：脑实质未见病变征象；右侧中耳乳突炎；颅脑MR血管成像未见异常。继续给予富马酸喹硫平抗精神症状治疗，左乙拉西坦和奥卡西平抗癫痫治疗，加单唾液酸四己糖神经节苷脂钠促中枢神经功能恢复，头孢曲松抗感染治疗3d，复查尿常规正常，于9月14日出院。9月27医院查血清抗NMDAR抗体阳性；B超示右侧附件囊肿。诊断为：卵巢肿瘤、边缘性脑炎（LE），建议回当地手术治疗，10月8日再次入本院妇产科准备手术，患者自发病以来，精神极度兴奋，言语混乱，食欲及睡眠一般，大小便正常，体质量无明显下降。既往身体健康，无手术、外伤史以及食物、药物过敏史，无传染疫区接触史，无冶游史，无烟酒等不良嗜好，结婚半年，未育，配偶身体健康。患者直系亲属3代内无遗传性及传染性疾病史。查体：体温36.8℃，脉搏96次，呼吸20次，血压/78mmHg（1mmHg=0.kPa），发育正常，步入病房，神志尚清，语言异常，时而中文，时而英文，查体尚合作。妇科检查：外阴已婚式，阴道通畅、分泌物量少，子宫颈直径3.5cm、光滑、无举痛，子宫前位、正常大、质中、活动、无压痛，左侧附件未触及明显包块，右侧附件增厚、无触痛。入院后完善术前检查，查人附睾蛋白4（HE4）为83.45pmol/L；血常规、肝肾功能、凝血4项、乙肝标志物、输血相关指标等均大致正常。胸片：心肺未见异常。腹部B超：（1）子宫内膜稍厚，请结合临床；（2）右侧卵巢高回声结节，性质待定（畸胎瘤可能）；（3）盆腔少量积液；（4）左侧附件未见明显占位。于10月11日在全身麻醉下行腹腔镜右侧附件切除术，病理检查结果：右侧卵巢成熟性囊性畸胎瘤，含神经胶质成分；慢性输卵管炎，输卵管系膜副中肾管囊肿。12日转急诊科处理精神症状，予以免疫球蛋白20g/d冲击治疗5d，同时行氟哌啶醇抗躁狂，左乙拉西坦、奥卡西平抗癫痫，中药醒脑静注射液醒脑开窍，神经节苷脂、吡拉西坦营养脑神经等支持、对症治疗。免疫球蛋白治疗第3天，精神状态明显好转，言语稍多，能正常交流，5d疗程结束后，言语正常，理解力、自知力、定向力、计算力正常，未诉有何明显不适，10月18日好转出院。出院诊断：（1）右侧卵巢成熟性畸胎瘤；（2）神经系统副肿瘤综合征、抗NMDAR脑炎。现随访1个月，生活能自理，状态正常，言语正常，无行为及精神异常。
二、讨论
LE指可累及海马、杏仁核、岛叶及扣带回皮质等边缘结构，临床表现以迅速发展的近记忆缺失、精神行为异常和癫痫发作为特点的、少见的中枢神经系统炎性疾病。年，Corsellis等首次提出LE的概念，长期以来认为其与肺癌、睾丸癌、乳腺癌等恶性肿瘤具有相关性，故又称其为副肿瘤性边缘性脑炎（PLE），对免疫治疗和（或）恶性肿瘤相关治疗（肿瘤切除、放化疗等）反应很差。年，Dalmau等在4例年轻女性OTLE患者体内发现了抗海马和前额叶神经细胞膜的抗NMDAR抗体，并提出了抗NMDAR脑炎的诊断，由于本病多发生于女性，且大部分伴有卵巢畸胎瘤，所以很多文献报道认为该病可能是由于卵巢畸胎瘤引起的免疫异常所致。近年来，陆续有学者证实，OTLE主要与抗NMDAR抗体相关。目前，全世界报道的该病例余例，年，在我国台湾地区报道1例，年，周盛年等报道1例畸胎瘤发生LE的病例，行手术切除肿瘤，病情得到好转，但未能进行相关抗体检测。年，医院收治1例病例，脑脊液检测到抗NMDAR抗体，行左侧卵巢畸胎瘤切除，患者逐渐康复。抗NMDAR脑炎的发病机制迄今尚不清楚，但是大多学者认为其与抗NMDAR抗体密切相关。有研究证明，卵巢畸胎瘤中存在含有NMDAR亚单位的神经组织，该神经组织可能作为抗原物质诱导产生抗体，抗体循环于血清和脑脊液中，与海马和前额叶神经细胞膜表面的NMDAR结合，抗NMDAR抗体导致了可选择性和可逆性的NMDAR密度的降低，引起NMDAR介导的突触功能丧失，进而引起学习、记忆和其他行为能力的缺陷。另有研究显示，NMDAR密度的降低与脑脊液和血清抗体滴度呈正相关。所以，抗体介导的NMDAR的进行性缺失和在抗体滴度降低后其功能逐渐恢复可能是抗NMDAR脑炎病情加重和恢复的机制。临床证据也表明，抗NMDAR抗体为该病的致病原，脑脊液或血清抗体滴度与临床表现相关。Guhekin等于年提出了LE的诊断标准，但抗NMDAR脑炎目前尚无统一的诊断标准。目前倾向于对年轻女性患者，临床出现不明原因的精神症状伴痫性发作、记忆丧失、意识水平降低、运动障碍甚至出现中枢性通气不足，特别是伴有卵巢畸胎瘤者，脑脊液和（或）血清抗NMDAR抗体阳性即可诊断。本例患者符合上述标准，故诊断为卵巢畸胎瘤相关性抗NMDAR脑炎。抗NMDAR脑炎的治疗包括肿瘤切除和免疫治疗，大多数患者可予以激素、丙种球蛋白静脉注射及血浆置换等免疫治疗，但发现肿瘤并尽早切除是治疗该病的关键。欧洲神经病协会联盟（EFNS）工作组报告认为,肿瘤直接影响本病的治疗和预后。Seki等认为,早期肿瘤切除是促进该病患者完全康复的重要措施，Dalmau等总结了例抗NMDAR脑炎病例，发现多数患者尽早切除肿瘤对最终获得康复或症状改善很重要。当然，对有精神症状及癫痫发作的患者要加强对症治疗，癫痫患者可以选用抗癫痫药物，对于躁动而且失眠患者可以适当应用镇静剂，对于中枢性肺通气功能不足的患者一定要尽早进行机械辅助通气。Lee等研究认为，配合电休克治疗可进一步改善症状，其中1例患者症状恢复且无需进一步治疗，但另1例在切除肿瘤及免疫治疗后，病情才得以控制。本例患者发病后就诊偏迟（发病后12d），在精神心理科就诊，腰穿结果提示为炎性改变，考虑为病毒性脑炎，予以对症处理,症状有所好转出院，再次入本院时，在继续沿用原治疗方案但精神症状改善不佳时未进行相关肿瘤方面筛查，故治疗效果不理想。医院检测出血清抗NMDAR抗体阳性以及右侧附件囊肿而明确诊断。其实患者表现为迅速发展的精神行为异常和癫痫发作，而没有常见脑炎的感染前驱症状以及发热、头痛等，脑脊液检查压力不高，与普通脑炎明显不符，这时如果能进行腹部CT或B超检查，则可发现附件肿瘤而考虑本病的可能。在明确本病后，及时进行了肿瘤切除，有效地控制了病情进展。综上所述，抗NMDAR脑炎作为一种新的免疫介导性LE，发病机制还未完全阐明，常伴卵巢畸胎瘤，通过血清学方法能够对该病进行诊断，目前临床疗效及预后较好。一般来说，对临床新发精神症状伴随痫性发作、记忆丧失、意识水平降低甚至出现中枢性通气不足的年轻女性患者，当患者精神症状出现早且十分严重，实验室检查和临床表现又与其他类型的脑炎不符时，应该考虑抗NMDAR脑炎可能，尽快查找肿瘤（应重点
